Кто еще не знает, что мы с вами временные контейнеры, на которых эгоистичные гены пронзают пространство-время – с подключением. Языком Шекспира будет более поэтично, disposable soma, одноразовая сома (тело). И если говорить без обиняков, то с такой позиции долгожительство, это, скорее роскошь и везение, чем то на что нам стоит самоуверенно рассчитывать. Наше тело пригодно для выживания (survival) постольку, поскольку оно обеспечивает нашу приспособленность (fintess). А она выражается очень простым параметром – количеством внуков. Вот в чем “смысл” и “предназначение” человеческой жизни. Не самореализация, не борьба не щадя живота своего за установление Царства Божия/Шариата/Вселенской Справедливости/you name it на земле, ничего из того, чему нас учит кумулятивная человеческая культура.
В эволюции нет ничего, чем бы стоило восторгаться, если вы хоть немного над этим задумаетесь. Как минимум с нашей точки зрения. Выть от ужаса будет более адекватной и эмоционально честной реакцией. Эволюция – это слепой, случайный и беспощадный процесс, который эксплуатирует и приносит в жертву индивидуальные организмы. Как, например, меня и вас.
Тело “набирает обороты” выходя на свой пик функционального максимума, чтобы успеть запустить гены через детей и внуков туда, где уже не будет нас. Цивилизация и культура буквально подарили нам роскошь старости, а институт бабушек (книга Сары Хрди “Mothers and Others“) еще и считается серьезным доводом с точки зрения приспособленности, к которому эволюция отнеслась благосклонно. Бернард Шоу говорил, что старость – это единственный способ жить долго. И я всем нам желаю, чтобы здоровая и функционально полноценная старость (насколько это возможно и повезет) занимала удовлетворительно большую часть нашей жизни.
Но нам с вами трансгуманизма не достанется, давайте смотреть правде в глаза. Впрочем, и самым богатым в мире людям, тоже. Воздушный поцелуй нашего законного shadenfreude. Наше тело начнет накапливать ошибки, поломки, а после 40 уже кому как повезет – быстро или медленно, случайно или размеренно, хоть молись, хоть бросай пить и курить. Так что продлить lifespan это за гранью амбициозного, а вот healthspan, в теории, вроде как есть варианты.
Амбициозная авантюра Altos Labs
19 января на аггрегаторах пресс-релизов, в The Economist и других информационных ресурсах появилась новость об официальном выходе из стелс-режима компании, которая решила потягаться со старением. Позвольте я процитирую питч из PR NewsWire:
Сегодня компания Altos начала свою деятельность как новая биотехнологическая компания, занимающаяся разгадкой глубокой биологии программирования клеточного омоложения. Миссия Altos заключается в восстановлении здоровья и жизнеспособности клеток, чтобы обратить вспять болезни, травмы и инвалидность, которые могут возникать на протяжении всей жизни. Компания запускается с сообществом ведущих ученых, клиницистов и лидеров из академических и промышленных кругов, работающих вместе над этой общей миссией.
PRNewswire/ Altos Labs™
Кто же стоит за авантюрой?
Основатели:
⊙ Richard Klausner (бывший глава America’s National Cancer Institute),
⊙ Hans Bishop (бывший глава GRAIL, a cancer-detection company, коммерческий биотехнолог, если кратко),
⊙ и Yuri Milner (предприниматель, инвестор, кофаундер Mail.Ru Group, мужчина при деньгах).
Первоначальный план состоит в том, чтобы запускать проект в трех кампусах – в Кембридже, Англия, в районе Калифорнийского залива и в Сан-Диего.
Ученые:
⊙ Juan Carlos Izpisúa Belmonte, испанский биолог из Института Солк в Калифорнии, который получил известность за исследования по смешиванию эмбрионов человека и обезьяны и который предсказал, что продолжительность жизни человека может быть увеличена на 50 лет.
⊙ Steve Horvath , профессор Калифорнийского университета и разработчик “биологических часов“, которые могут точно измерить старение человека.
⊙ Wolf Reik из Института Бабрахама, независимой лаборатории биомедицинских исследований недалеко от Кембриджа, эксперт в области эпигенетической регуляции генов.
⊙ David Baltimore, эрудит в биологии (biological polymath), получивший награду за работу над вирусами.
⊙ Jennifer Doudna, изобретатель технологии редактирования генов под названием crispr-Cas9, которая произвела много шороху в сфере биотехнологий.
⊙ Frances Arnold, которая получила свою премию за работу по управлению эволюцией ферментов.
⊙ Ну и сам Shinya Yamanaka в качестве бесплатного, я подчеркиваю это, бесплатного консультанта.
Состав, что ни говори, звездный, прямо как в серийном боевичке “Неудержимые”. Бюджет заявлен такой (три миллиарда, шутка ли!), что поговаривают о титуле “Стартапа с самым лучшим финансированием в истории”. Ну и ходят слухи, но это не точно, что сам Джефф Безос, у которого уже есть абсолютно всё, кроме той самой вечной жизни, тоже вложился в Altos Labs.
Так как же нассать на могилы врагов?
О стволовых клетках нынче не слышал только ленивый в танке. Что говорит нам о стволовых клетках фолк-биология? Чудо-чудное, диво-дивное – вколол в отсыхающую конечность, одряблевшую задницу, усыхающие мозги, опадающий член, и такой вау-эффект, что вопрос возникает только один. Почему еще не налажено массовое производство, чтобы ими обмазываться, обкалываться, употреблять внутрь и жить до ста лет. Как мы можем убедиться, погуглив как выглядят самые богатые люди на земле, “Мона Лиза тоже разваливается” цитируя Паланика. Про стволовые клетки и связанные с ними любопытные и поучительные истории, я запланировал отдельный подкаст, на который приглашу специалиста (предварительное согласие уже получил), слишком уж глубокая тема.
Если простыми словами, то самые-самые стволовые клетки – это те, из которых развиваются три зародышевых листка, которые дифференцируясь (то есть специализируясь) дают начало всем остальным клеткам тела. Магия эмбриогенеза во всей своей красе. И теория заключается в том, что они, как универсальные солдаты, или вундеркинды – на какой фронт не брось – придут и порядок наведут. Регулируется их плюрипотентность (наличие коридора возможностей) целым рядом генов, чьи продукты (соответствующие протеины, которые являются факторами транскрипции) сложно, запутанно и филигранно регулируют множество других.
Факторы Яманаки
Логика охотников за молодостью такая, что если мы знаем, как обеспечивается плюрипотентность у эмбриональных клеток, то почему бы нам не “нажать на те же кнопки” и, я очень утрирую, “сбросить свои клетки” до заводских настроек. Были уставшие от жизни менеджеры среднего звена подумывающие о кредите и самоубийстве, а мы им вернем задор, пыл, и бодрость духа -надцатилетних. Вот, собственно то, что называется “факторами Яманаки” по фамилии ученого получившего в 2012 Нобелевскую премию за подтверждение возможности (пока что in vitro) сброса/репрограммирования зрелых клеток до состояния стволовых. Были обычные, зрелые клетки, а стали индуцированные плюрипотентные Induced pluripotent stem cells (iPSCs) . Два из этих факторов, Oct4 и Sox2 мне даже посчастливилось немного поизучать в мою бытность в аспирантуре. Чуть подробнее будет в подкасте о стволовых клетках.
Source: Cell
Integrated stress response
Интегрированный стрессовый ответ (ISR)- это второй теоретический механизм сопротивления неизбежному старению, который стартап Altos Labs хочет оседлать, а для нас это еще и повод восхититься сложностью и, простите за такую крестьянскую телеологию, “продуманностью” клеточной машинерии. ISR является одним из механизмов поддержания гомеостаза и может быть запущен в клетке под воздействием внешних или внутренних неблагоприятных условий. Внешними факторами могут быть гипоксия, дефицит аминокислот, недостаток глюкозы, вирусная инфекция и присутствие оксидантов. Основным внутренним фактором является стресс эндоплазматического ретикулума из-за накопления развернутых белков. Просто для понимания – эндоплазматический ретикулум, это, снова таки, инженерное чудо Матери-Природы, навороченная транспортная система клетки во многом ответственная за синтез, “упаковку” (folding) и транспорт белка. Когда что-то идёт не так, нарушается и замедляется фолдинг или другими словами, сворачивание, протеина, дальше – накапливаются недосвернутые белки, и последствия у этого более чем печальные.
Еще было замечено, что интегрированный стрессовый ответ также может быть вызван активацией онкогенов.
При хороших раскладах интегрированный ответ на стресс вызывает экспрессию генов, которые устраняют повреждения в клетке в результате стрессовых условий и все хорошо. А если пациент скорее мёртв, чем жив, и гомеостаз не восстановить, то запускается каскад событий, ведущих к апоптозу, той самой клеточной смерти. Хоть это и звучит мрачно, правильно работающий апоптоз – это, как раз, то, на что нам стоило бы молиться, ведь он защищает нас от рака.
Следовательно, если старение и болезни – это следствие поломок и накопления ошибок в организме, то, на первый взгляд, есть здравое зерно в том, чтобы попытаться активировать уже имеющиеся в организме механизмы устранения поломок (тот самый интегрированный стрессовый ответ) и как-нибудь постараться “откатить” клетки до их плюрипотентного состояния (воздействуя на факторы Яманаки).
Почему не всё так радужно?
Если вдруг вам ВНЕЗАПНО посчастливилось обнаружить быстрый способ разбогатеть без вложений, лекарство от рака, СПИДа или старости – стоит повременить с резкими телодвижениями и дать себе время на подумать. А именно, о том, что все сложные клеточные механизмы оттачивались миллионами лет эволюции, а мы туда лезем если не с ломом, то в лучшем случае – с ограниченным набором инструментов, ограниченным пониманием всех возможных последствий и рисков.
Те же факторы Яманаки, то есть транскрипционные факторы обеспечивающие чудотворную плюрипотентность стволовых клеток, также работают в, сюрприз-сюрприз, раковых клетках. Способнось безудержно пролиферировать – это то, что объединяет стволовые и раковые клетки. Как показал печальный опыт некоторых экспериментальных мышей с индуцированным иммунодефицитом, введенные им плюрипотентные стволовые клетки радостно образовывали тератомы – опухоли, состоящие из нескольких различных типов тканей, таких как волосы, мышцы, зубы или кости. Можете погуглить картинки по запросу “тератома” и потом долго радоваться, что у вас их нет. Надеюсь, что нет.
С тем же интегрированным стрессовым ответом тоже не так все просто. Тут как с физической активностью – если перегнуть палку, то вместо пользы будет один вред. Можно в удовольствие кататься, а можно сдуру до больнички докататься. А экстраполировать на человека экспериментальные данные полученные от индуцирования стресса у дрожжей или многострадальной Caenorhabditis elegans – я бы не рвался в бета-тестеры чудо-препаратов модулирующих этот самый ISR. Тем более, что еще нет четкой картины – нужно ли его стимулировать, или же наоборот – подавлять.
Скупать на изжоге акции Altos Labs я бы повременил, а вот запастись попкорном и мониторить новости всё же стóит – а вдруг это очередной Theranos, и компания ушлых товарищей решила опрокинуть на многие миллионы самых богатых людей мира? Я бы на их месте попробовал. Жизнь-то все равно одна.
