Central role of soluble adenylyl cyclase and cAMP in sperm physiology
В настоящее время предотвращение нежелательной беременности в основном является уделом женщин. Из всех современных методов контрацепции все, кроме двух, предназначены для женщин. Мужчинам остаются презервативы или вазэктомия. Разработка новых контрацептивов для мужчин является сложной задачей, поскольку после полового созревания мужчина производит астрономические количества сперматозоидов, и стратегия мужской контрацепции должна быть достаточно эффективной, чтобы предотвратить оплодотворение яйцеклетки миллионами мятущихся гамет.
Гормональные подходы могут успешно блокировать производство спермы, вмешиваясь в сперматогенез. Попытки мужской контрацепции, основанные на различных гормональных режимах, достигли общего успеха ~94% в клинических исследованиях, но эти попытки были прекращены из-за нежелательных побочных эффектов. Гормональная стратегия, включающая гель несторона-тестостерона для местного применения в текущем всемирном клиническом исследовании, остается самой передовой попыткой разработки мужского контрацептива.
Морфологически зрелые сперматозоиды млекопитающих хранятся в состоянии покоя в каудальном эпидидимисе, где концентрация бикарбоната активно поддерживается на уровне ≤5 мМ. При эякуляции, смешиваясь со спермой, сперматозоиды подвергаются воздействию уровня бикарбоната (~25 мМ), который стимулирует активность регулируемой бикарбонатом растворимой аденилилциклазы (Soluble adenylyl cyclase, sAC). Это sAC-зависимое увеличение цАМФ является начальным сигнальным событием, активирующим подвижность и капацитацию * сперматозоидов, которые являются предпосылками для достижения сперматозоидами способности к оплодотворению. Мыши с нокаутом sAC (sAC KO) демонстрируют мужскую специфическую стерильность, а двое здоровых в остальном мужчин, гомозиготных по мутации в гене sAC, бесплодны.
*– Капацитация сперматозоида – это комплекс естественных физических изменений, которые претерпевает сперматозоид, чтобы быть способным оплодотворить яйцеклетку. Это происходит в естественных условиях после эякуляции, когда сперматозоиды вступают в контакт с различными жидкостями в женских половых путях.
В новой работе (опубликованной на День Валентина, хах) использовали специфический ингибитор sAC острого действия с длительным временем пребывания в белке sAC, чтобы доказать in vivo, что ингибиторы sAC могут быть разработаны в качестве безопасных негормональных мужских контрацептивов по требованию. Эти исследования демонстрируют осуществимость двух новаторских парадигм контрацепции человека: негормональной мужской контрацепции и фармакологической контрацепции по требованию.
Основное различие между репродукцией мышей (на которых ставился эксперимент) и человека заключается в анатомии самки. У мышей нет физического барьера между влагалищем и маткой, и сперма, попавшая во влагалище, беспрепятственно продвигается в матку. У людей сперматозоиды должны быть подвижными, чтобы пересечь негостеприимную среду влагалища и попасть в благоприятную среду матки. Как только им это удается, они могут сохраняться в течение нескольких дней, что позволяет человеку зачать ребенка через несколько дней после копуляции. Поскольку ингибиторы sAC, вводимые самцам мышей через пероральное введение или внутривенную инъекцию, блокируют прогрессивную и гиперактивированную подвижность, сперма мужчины, принявшего контрацептив с ингибитором sAC с длительным временем действия, не сможет пересечь шейку матки и останется во влагалище. Поскольку влагалище вновь закисляется вскоре после копуляции, сперматозоиды, ингибированные sAC, после полового акта долго не протянут.
On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase
