Геронаучная гипотеза (geroscience hypothesis) предполагает, что терапия, направленная на замедление или обращение вспять молекулярных изменений, происходящих при старении, может отсрочить или предотвратить многочисленные хронические заболевания и продлить продолжительность здоровой жизни. Ограничение калорий (calorie restriction, CR), определяемое как снижение потребления калорий без лишения основных питательных веществ, приводит к изменениям в молекулярных процессах, связанных со старением, включая метилирование ДНКм (DNAm), и увеличивает продолжительность жизни у многих видов животных.
Метилирование ДНК – это присоединение метильной группы (СН3) к 5-углероду цитозинового кольца, в результате чего образуется 5-метилцитозин (5-МЦ), также неофициально известный как “пятое основание” ДНК. Эти метильные группы проецируются в основную бороздку ДНК и затрудняют транскрипцию (считывание).
В ДНК человека 5-метилцитозин содержится примерно в 1,5% геномной ДНК. В соматических клетках 5-МК встречается почти исключительно в контексте парного симметричного метилирования сайта CpG, в котором нуклеотид цитозина расположен рядом с нуклеотидом гуанидина.
В основной массе геномной ДНК большинство CpG-сайтов сильно метилированы, в то время как CpG-островки (участки CpG-кластеров) в тканях зародышевой линии и расположенные вблизи промоторов нормальных соматических клеток, остаются неметилированными, что позволяет экспрессию генов. Когда CpG-островок в промоторной области гена метилирован, экспрессия гена подавляется (выключается).
Были разработаны математические модели, анализирующие ускорение возраста через анализ метилированных CpG-сайтов с целью измерения биологического возраста – они известны как эпигенетические часы.
Часы первого поколения были разработаны докторами Грегори Ханнумом и Стивом Хорватом. Ханнум проанализировал 71 CpG-сайт из ДНК, полученной из крови, а Хорват рассмотрел 353 CpG-сайта из различных тканей. Оба смогли точно предсказать хронологический возраст человека. Полезно в криминалистике, но слабо коррелирует с биологическим возрастом и клиническими показателями старения.
Часы второго поколения, PhenoAge, они ориентируются на уровни креатинина, с-реактивного белка и 8 других маркеров. Этот фактор затем привел к идентификации 513 CpG-сайтов, которые “отмечают различия в заболеваниях и смертности среди людей одного и того же календарного возраста”.
Последние эпигенетические часы, GrimAge, измеряли ускорение возраста с определяя метилирование ДНК 12 белков плазмы крови и учета воздействия табака на протяжении всей жизни. GrimAge опирается на 1030 CpG-сайтов.
В новом исследовании сообщают о результатах специального анализа влияния CR на показатели ассоциированные со старением, включая метилирование ДНК в образцах крови, взятых из исследования Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE), рандомизированного контролируемого исследования, в котором n = 220 взрослых людей без ожирения были рандомизированы к 25% CR или контрольной диете ad libitum (по собственному усмотрению) в течение 2 лет. Обнаружили, что вмешательство CALERIE замедлило темпы старения, измеренные алгоритмом ДНКм DunedinPACE, но не привело к значительным изменениям в оценках биологического возраста, измеренных различными ДНКм часами, включая PhenoAge и GrimAge.
DunedinPACE – тест названный, в честь когорты респондентов рожденных в Данедине, Новая Зеландия, в 1972-73 годах, за которыми следили до середины жизни. У них мониторили сердечно-сосудистую, метаболическую, почечную, печеночную, иммунную, пародонтологическую и легочную системы, используя множественные измерения биомаркеров. Сначала в возрасте 26, 32 и 38 лет, а затем включая четвертую оценку в возрасте 45 лет. Эти данные позволили получить метрику “темп старения”, которая количественно определяла, насколько медленно или быстро старел каждый участник.
